Enfermedad de Fabry

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Jessica Bucher Genetic Counselor, MSGC LinkedIn
Lut de Baere President of the Fabry International Network LinkedIn

¿Qué es la enfermedad de Fabry?

La enfermedad de Fabry es un trastorno metabólico en múltiples órganos que es hereditario. Este es causado por una acumulación de un tipo de grasa llamada globotriaosilceramida (GL-3) en las células del cuerpo.

También se conoce como un trastorno de almacenamiento lisosómico porque la parte de la célula que contiene una sustancia lipídica específica (lisosomas) no puede descomponer GL-3. Cuando la GL-3 no puede procesarse adecuadamente, produce síntomas que afectan varias partes del cuerpo.

Los casos varían de leves a severos, según el tipo de enfermedad de Fabry que tenga, su edad y si es hombre o mujer. Típicamente, si una persona en una familia tiene la condición, entonces hay una alta probabilidad de que otros miembros de la familia también tengan la enfermedad.

Sin embargo, el grado de severidad es difícil de predecir. En general, las formas más leves y de inicio tardío de esta enfermedad son más comunes que las formas graves.

En algunos casos, a medida que avanza, la enfermedad de Fabry puede ser mortal y puede causar daño renal, ataques cerebrovasculares y cardíacos.

La enfermedad de Fabry también se conoce como:

  • Deficiencia de alfa-galactosidasa A
  • Enfermedad de Anderson-Fabry
  • Angioqueratoma corporis diffusum
  • Angioqueratoma difuso
  • Deficiencia de ceramida trihexosidasa
  • Enfermedad de Fabry
  • Deficiencia de GLA
  • Lipidosis distópica hereditaria

Hay dos tipos identificados de la enfermedad de Fabry. El fenotipo clásico, Tipo I, y el fenotipo Tipo II de inicio tardío; más comúnmente conocido como clásico o de inicio posterior.

Signos y síntomas de la enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry puede ser inicialmente difícil de diagnosticar.

"Se han realizado estudios que han demostrado que las personas comenzaron a mostrar síntomas, en promedio, unos 16 años antes de ser diagnosticados correctamente con la enfermedad de Fabry. Los síntomas tienden a ser similares con síntomas de muchas otras condiciones diferentes", según la consejera genética certificada Jessica Bucher.

Cuando aparecen signos y síntomas, pueden incluir:

  • Dolor en las extremidades (típicamente manos y pies)
  • Intolerancia al calor
  • Lesiones cutáneas o pequeñas marcas que son de color rojo a azul púrpura, principalmente en el área inferior del tronco del cuerpo y, a menudo, un área engrosada de la piel donde se encuentra la marca (angioqueratomas)
  • Anormalidades en la cantidad de sudor, incluyendo la sudoración reducida o ausente (hipohidrosis o anhidrosis)
  • Fibrosis pulmonar que puede causar enfermedad pulmonar intersticial
  • Enfermedad obstructiva de las vías respiratorias
  • Nubosidad en la parte frontal del ojo (opacidad corneal)
  • Derrame cerebral inexplicable
  • Hipertrofia ventricular izquierda (engrosamiento del ventrículo izquierdo del corazón)
  • Prolapso de la válvula mitral
  • Fibrilación auricular
  • Mal funcionamiento de los riñones
  • Pubertad retrasada
  • Crecimiento escaso del cabello
  • Malformación de las articulaciones de los dedos (en casos poco comunes)
  • Deposiciones frecuentes después de comer
  • Proteína o albúmina en la orina.
  • Problemas digestivos o gastrointestinales como dolor de estómago, náuseas y vómitos.
  • Tinnitus (zumbido en los oídos) o pérdida auditiva
  • Mareos y vértigo
  • Depresión

Los síntomas generalmente son más leves en las mujeres, y algunas mujeres con una mutación GLA conocida puede ser que no demuestren ningún síntoma en absoluto.

“En realidad, hay dos variantes, incluyendo la del corazón o del riñón. Y es posible que solo puedan afectar a las personas más tarde en su vida", agregó Bucher.

Causas de la enfermedad de Fabry

Las mutaciones en el gen GLA causan la enfermedad de Fabry. Otros nombres para este gen también incluyen:

  • AGAL_HUMAN
  • Agalsidasa alfa
  • Alfa-D-galactosidasa A
  • alfa-D-galactósido galactohidrolasa
  • Alfa-galactosidasa
  • alfa-galactosidasa A
  • ceramidetrihexosidasa
  • GALA
  • Galactosidasa alfa
  • Melibiase

Este gen normalmente proporciona instrucciones para producir alfa-galactosidasa A, una enzima que es activa en los lisosomas. Los lisosomas juegan un papel crítico en la transmisión de información importante en las células.

En condiciones normales, la alfa-galactosidasa A descompone una sustancia grasa que contiene tres azúcares llamados globotriaosilceramida (GL-3).

"Una enzima es una proteína que ayuda al cuerpo con la descomposición de ciertos procesos metabólicos. Yo pienso en las enzimas como una línea en una fábrica de automóviles, y si una persona no está haciendo su trabajo, entonces el automóvil no puede fabricarse apropiadamente, o tal vez ese proceso no funciona en lo absoluto. Las enzimas funcionan de la misma manera ", dice Bucher.

Cuando el gen GLA muta, puede alterar la estructura de la enzima y evitar que descomponga eficazmente la globotriaosilceramida. Normalmente, esta molécula se degrada como parte del reciclaje de glóbulos rojos viejos y otros tipos de células.

El resultado es una acumulación de globotriaosilceramida en las células de todo el cuerpo, especialmente en las células que recubren los vasos sanguíneos de la piel, los riñones, el corazón y el sistema nervioso de una persona. Cuanto mayor es la acumulación, más progresivo es el daño a las células, lo que lleva a signos y síntomas externos de gravedad variable.

El gen GLA puede mutar de muchas maneras diferentes. Actualmente, más de 370 mutaciones han sido identificadas y asociadas con la enfermedad de Fabry. Algunas de estas mutaciones sólo disminuyen pero no eliminan la actividad de la enzima. Cuando esto sucede, las formas más leves de la enfermedad de Fabry o las formas de inicio tardío sólo pueden afectar los riñones o el corazón.

Las mutaciones sólo pueden afectar a un solo aminoácido en la alfa-galactosidasa A. En otros casos, las mutaciones pueden eliminar parte del gen GLA o agregar material genético adicional para desencadenar una función anormal. En algunos casos, una mutación puede incluir instrucciones que activarán una señal de paro prematura a las instrucciones para que el gen produzca alfa-galactosidasa A.

Patrón genético hereditario de la enfermedad de Fabry

El gen GLA se encuentra en el cromosoma X, lo que lo convierte en una "condición genética ligada al cromosoma X". 

"Las mujeres suelen tener dos cromosomas X, y los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y". Las personas que tienen la enfermedad de Fabry suelen tener una mutación o un error ortográfico. Cuando nuestro cuerpo lee este capítulo determinado de nuestro manual de instrucciones, puede encontrar que hay un error de ortografía en el cromosoma X en el gen GLA ", según Bucher.

Las mujeres tienen dos copias del cromosoma X, por lo que una copia alterada del gen en cada célula con mayor frecuencia produce síntomas menos graves en las mujeres que en los hombres. En algunos casos, puede no haber síntomas en absoluto.

“Una ocurrencia clínica llamada lyonización ocurre cuando las mujeres realmente activan o desactivan ciertos cromosomas X. Solo usan uno de los cromosomas X, y las mujeres que desactivan la copia no funcional del gen GLA no tendrían características tan significativas como una mujer que desactiva la copia funcional del gen GLA ".

“Las personas solo usan uno de esos genes GLA a pesar de que las mujeres tienen dos. Es por eso que los hombres, que solo tienen un gen GLA, no tienen esa otra red de seguridad. Eso significa que tendrán la enfermedad de Fabry más severamente que las mujeres ", dice Bucher.

La posibilidad de heredar un gen GLA mutado para la enfermedad de Fabry depende de si proviene del padre o de la madre.

Para cada embarazo:

Una mujer con enfermedad de Fabry tiene una probabilidad de 1 en 2 de transmitir el gen GLA mutado a su hijo o hija.

Un padre con enfermedad de Fabry siempre transmitirá el gen GLA mutado a su hija. Pero el padre nunca transmitirá el gen GLA mutado a ninguno de sus hijos, porque los hijos siempre obtienen su cromosoma X de su madre.

Factores de riesgo para la enfermedad de Fabry

Los estudios indican que la enfermedad de Fabry afecta a una de cada 40,000 a 50,000 personas en todos los orígenes étnicos en los Estados Unidos.

Eso incluye formas variables en personas que no fueron diagnosticadas y pueden continuar sin diagnosticarse porque no tienen síntomas o sólo síntomas leves.

Debido a que es una condición genética ligada al cromosoma X, los hombres son más propensos a desarrollar la enfermedad de Fabry y generalmente tienen una forma más grave.

Complicaciones asociadas con la enfermedad de Fabry

Varias complicaciones potencialmente mortales pueden surgir de la enfermedad de Fabry. Algunos de estos incluyen:

  • Insuficiencia renal, resultante del empeoramiento progresivo del daño renal.
  • Complicaciones cerebrovasculares, que incluyen enfermedades cardíacas, ataques cardíacos o derrames cerebrales causados por la acumulación de depósitos grasos que bloquean el flujo de sangre a ciertas partes del cuerpo.
  • Hipertrofia ventricular izquierda, agrandamiento y engrosamiento de las paredes de la cámara de bombeo principal de su corazón.
  • Manifestaciones neurológicas, que incluyen hemiparesia, vértigo / mareos, diplopía, disartria, nistagmo, dolores de cabeza, hemiataxia y dismetria, ataxia cerebelosa y, en algunos casos, hemorragia cerebral, lesiones (lesiones de la sustancia blanca).
  • Proteinuria, la presencia de cantidades de proteína mas altas de lo normal en la orina de una persona.

Diagnóstico de la enfermedad de Fabry

El diagnóstico de la enfermedad de Fabry puede darse a cabo de dos maneras diferentes.

Para los hombres, un análisis de sangre con enzimas puede medir el nivel de alfa-galactosidasa A. Los hombres con enfermedad de Fabry clásica, prácticamente, no tienen enzima alfa-galactosidasa A (menos del 1% de lo normal). Los hombres que no tienen una mutación del gen Fabry clásica, tienen parte de la enzima, pero en cantidades muy bajas. 

Una prueba de ADN puede analizar el gen GLA y buscar una mutación. Se requiere una prueba de ADN cuando se analiza a una mujer porque los niveles de enzimas pueden ser bajos o casi normales en las mujeres. Las pruebas de ADN se realizan con sangre o saliva.

Si un miembro de la familia tiene la enfermedad de Fabry, las pruebas para el gen GLA pueden dirigirse específicamente a esa mutación o esa posición particular en el gen, en lugar de buscar la mutación en el gen GLA completo.

La edad a la que se diagnostica la enfermedad de Fabry puede variar bastante. A menudo se debe a síntomas si es que no hay antecedentes familiares conocidos de la afección.

Cuando se sabe que un padre tiene la enfermedad de Fabry, un asesor genético puede analizar la posibilidad de una prueba genética prenatal, a través de una muestra de vellosidades coriónicas o una amniocentesis si los padres están interesados en conocer esa información durante el embarazo. En algunos estados, los recién nacidos son examinados automáticamente para detectar la enfermedad de Fabry en su prueba de detección para recién nacidos.

"Es mejor discutir las opciones de exámenes prenatales con un asesor genético, ya que existe una variabilidad en las personas que tienen la enfermedad de Fabry". Al realizar los exámenes prenatales, es posible que no se identifique cuán gravemente se verá afectado el individuo en función al resultado de la prueba prenatal. Especialmente si la pareja identifica que el embarazo es femenino”, dijo Bucher.

“También existe la opción de diagnóstico genético previo a la implantación. Es posible examinar un embrión después de un par de tratamientos de FIV. El médico de la pareja puede evaluar ese embrión para determinar si tiene una mutación del gen GLA. En ese caso, solo implantarían embriones que no tienen esa mutación del gen GLA ", agregó.

“Fabry puede tener un amplio rango de edad de inicio y gravedad, pero para los hombres, la edad promedio de inicio es de alrededor de nueve años. Pero las personas generalmente no son diagnosticadas en promedio hasta los 24 años de edad ”, dijo el Dr. Jaime Barea, un genetista clínico y bioquímico, y el director médico de DNAFeed, una compañía de asesoría genética.

Para las mujeres, la condición suele ser más leve, pero puede ser tan grave como en los hombres. La edad mediana de inicio es un poco más tarde de los 13 años. Aunque no son diagnosticados hasta los 31 años. Pero en ambos casos, y en ambos sexos, hay muchas personas que tienen síntomas y son diagnosticadas mucho después en su vida ", agregó el Dr. Barea.

Algunas personas pueden ser diagnosticadas después de los 25 años si tienen la variante renal. Las personas que tienen la variante cardíaca pueden no mostrar signos hasta después de los 40 años.

A menudo, una persona puede tener la enfermedad de Fabry, pero es posible que no haya sido diagnosticado y termine sufriendo sin el tratamiento adecuado. Eso ocurre con frecuencia porque la enfermedad de Fabry puede ser difícil de diagnosticar.

"Aunque se da en familias, pienso que es una condición muy poco diagnosticada, por lo que las personas sufren más de lo que deberían sin el tratamiento adecuado", dijo el Dr. Barea.

Barea también explicó que los asesores genéticos deben aconsejar a los pacientes y ayudarlos a comprender cómo podrían calificar para las pruebas a través de diferentes fuentes. "Dirigirlos a los proveedores adecuados es vital, por lo que si tienen la afección y una prueba lo confirma, pueden obtener el tratamiento y el manejo adecuados".

Misma opinión que también fue expresada por Lut De Baere, presidente de Fabry International Network y presidente de la organización Belgium Patient Organization for Rare Diseases.

“Los asesores genéticos son muy importantes. Deben educar a los familiares porque es una enfermedad que puede darse dentro de familias. Cuando se encuentra en un miembro, se debe hacer un pedigrí familiar para poder ver si otros en la familia están afectados ”, dijo De Baere.

“Los médicos generales no siempre están informados de esta enfermedad, por lo que hay mucha educación que hacer en ese aspecto. Deben estar atentos cuando las personas, incluyendo los niños, tienen algunos de los síntomas, como hormigueo en las manos o aparecen manchas rojas en la piel. Deben estar conscientes y verificar si se trata de la enfermedad de Fabry ”, agregó De Baere.

Tratamientos y opciones de atención para la enfermedad de Fabry

Actualmente, no existe cura para la enfermedad de Fabry.

Existen varias opciones de tratamiento y atención para alguien que padece la enfermedad de Fabry. Estas incluyen:

La terapia de reemplazo de enzimas (ERT) con agalsidasa-alfa (Replagal) o agalsidasa beta (Fabrazyme) que ayuda a normalizar las funciones renales y cardíacas, y el suministro de sangre al cerebro. Los pacientes que reciben ERT generalmente reciben la enzima cada dos semanas para retrasar la progresión de la enfermedad, reducir complicaciones y posiblemente prevenir complicaciones a largo plazo.

Una terapia de chaperona aprobada por la FDA que se llama Galafold, o migalastat. Estabiliza la enzima disfuncional del cuerpo para que pueda funcionar mejor. Migalastat es una píldora que se toma a diario y solo se prescribe para mutaciones específicas del gen GLA que han demostrado responder a este medicamento.

Otros tratamientos se centrarán en mitigar los síntomas individuales:

  • Para prevenir el dolor y las sensaciones de ardor, se pueden recetar fenitoína (Dilantin), carbamazepina (Tegretol) o gabapentina (Neurontin). Los opioides a veces se recetan para el dolor intenso.
  • Los medicamentos antiplaquetarios como la aspirina, la ticlopidina, el clopidogrel (Plavix) y la aspirina-dipiridamol (Aggrenox) se recetan para prevenir los accidentes cerebrovasculares isquémicos recurrentes.
  • En algunos casos, la cirugía de derivación cardíaca es necesaria para mitigar los problemas cardíacos. Si la afección cardíaca es lo suficientemente grave, también se puede implantar un marcapasos para regular el ritmo cardíaco.
  • Se puede recetar warfarina (Coumadin) para prevenir accidentes cerebrovasculares cardioembólicos.
  • Es posible que se requiera un trasplante de riñón o hemodiálisis para pacientes con enfermedad de Fabry grave que ha progresado a insuficiencia renal.
  • Para aliviar los problemas gastrointestinales, el médico puede recetar pancrelipasa (Ultrase), metoclopramida (Reglan) o bloqueadores H2, que incluyen ranitidina (Zantac), cimetidina (Tagamet), famotidina (Pepcid) y loperamida (Immodium).
  • Los inhibidores y bloqueadores de la ECA se prescriben para la proteinuria debido al daño renal.
  • A los pacientes con hipertensión se les pueden recetar medicamentos antihipertensivos para mantener la presión arterial bajo control.
  • El sarpullido no siempre causa molestias, pero cuando lo hace, puede sangrar. Este puede eliminarse con un tratamiento de láser.
  • La pérdida de audición suele ser gradual, pero a veces puede ser repentina y requerir la implantación de un audífono.

“Para algunas personas, los cambios en la dieta pueden ayudar. Cosas como comer porciones más pequeñas, tomar probióticos y evitar algunos alimentos específicos para disminuir algunos de los problemas gastrointestinales que pueda tener.

“Una gran parte de esta afección es el dolor. Además de obtener los medicamentos para el dolor con su médico, también existen estrategias de tratamiento alternativas para el dolor que las personas pueden usar, como fisioterapia o acupuntura. Porque a veces, incluso con tratamientos tradicionales como la terapia de reemplazo enzimático, no todas las complicaciones de la enfermedad de Fabry pueden resolverse", dijo el Dr. Barea.

Actualmente, no existe una cura conocida para la enfermedad de Fabry. Sin embargo, existe un enfoque de terapia génica en las etapas experimentales de ensayos clínicos que algún día podría conducir a una cura. La idea es introducir una copia saludable del gen GLA para restaurar los niveles normales de la enzima alfa-galactosidasa A.

Para muchas personas, el seguro puede cubrir los costos del tratamiento.

“El seguro médico es muy complicado, y cada año lo es más. Pero la mayoría de las personas con seguro que son diagnosticadas con una afección tienen muchos de sus tratamientos cubiertos porque son una opción de tratamiento establecida y la FDA aprobó la afección”, agregó el Dr. Barea.

El pronóstico para la enfermedad de Fabry

Las complicaciones de la enfermedad de Fabry grave o avanzada pueden ser fatales.

Eso impacta el pronóstico para alguien con esta enfermedad y se ve reflejado en el hecho de que la expectativa de vida en los hombres con Fabry es de 58 años, en comparación a 74 años en la población general.

En mujeres, la expectativa promedia de vida es de 75 años para alguien con Fabry, en comparación con la expectativa general de vida femenina de 80 años.

La gravedad de los síntomas determinará el pronóstico de la calidad de vida en cada persona.

Qué hacer a continuación: Viviendo con la enfermedad de Fabry

Hay varios recursos a los que puede acceder para ayudarlo a obtener más información sobre la enfermedad de Fabry:

Comience visitando Fabry International Network para obtener una buena fuente de información centrada en el paciente. La organización está conectada a más de 50 países y 64 organizaciones de pacientes en todo el mundo.

La Fundación National Fabry Disease Foundation (NFDF) apoya a la comunidad de la enfermedad de Fabry y es un excelente recurso para pacientes y familias afectadas por esta afección.

La fundación The National Institute of Neurological Disorders and Stroke también tiene una amplia información sobre la enfermedad.

Además, acceda a International Center for Fabry Disease en la Escuela de Medicina Icahn en Mt. Sinaí, Nueva York.

La National Kidney Foundation tiene extensa información sobre la enfermedad de Fabry.

ClincialTrials.gov también mantiene un registro de la enfermedad de Fabry y puede brindarle información sobre las pruebas y ensayos actuales relacionados con esta afección.

Fabry Support & Information Group

Teléfono: (660) 463-1355

Pagina de web: http://www.fabry.org



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